De plus en plus d’études montrent que le vieillissement cérébral/cognitif problématique est très fréquemment associé à la coexistence de multiples caractéristiques neuropathologiques (voir notre chronique «Le vieillissement cérébral/cognitif problématique est associé à de multiples anomalies neuropathologiques»).

Dowling et al. (2011) ont quant à eux examiné les relations entre les éléments neuropathologiques les plus fréquemment observés et les déficits cognitifs dans différents domaines, en utilisant les données recueillies auprès de 652 personnes âgées. Ces personnes étaient initialement sans « démence » et elles avaient accepté de recevoir une évaluation clinique et psychologique annuelle, ainsi que de donner leur cerveau pour un examen neuropathologique post-mortem. Lors de ces évaluations, elles ont toutes été soumises à 17 tests neuropsychologiques évaluant 6 domaines cognitifs (identifiés par une analyse factorielle) : la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, la fluence verbale, la mémoire de travail, les capacités visuospatiales et la vitesse perceptive. Au moment de leur décès, elles étaient âgées en moyenne de 84 ans et, lors de leur dernière évaluation, un tiers environ d’entre-elles ne présentaient pas de vieillissement cognitif problématique, 24 % avaient reçu un diagnostic de « trouble cognitif léger » et 43% un diagnostic de « maladie d’Alzheimer » ou d’un autre type de «démence».

Les données neuropathologiques ont été obtenues via un protocole standard appliqué en moyenne 6.8 mois après la dernière évaluation clinique. Les caractéristiques pathologiques suivantes ont été explorées : plaques séniles, dégénérescences neurofibrillaires, corps de Lewy, infarctus microscopiques chroniques (nombre), infarctus macroscopiques (volume total) et poids cérébral. Ces caractéristiques neuropathologiques ont été mises en relation avec les performances cognitives observées lors de la dernière évaluation effectuée avant le décès.

Les résultats montrent que tous les domaines cognitifs sont déterminés par des caractéristiques neuropathologiques multiples, lesquelles diffèrent cependant selon les domaines. Ainsi, la présence de dégénérescences neurofibrillaires néocorticales (dans des régions frontales, temporales, pariétales) constitue le prédicteur relatif le plus important pour la plupart des domaines cognitifs explorés. Les dégénérescences neurofibrillaires temporales médianes (au niveau de l’hippocampe et du cortex entorhinal) prédisent de façon marginale la performance en mémoire de travail et représentent un prédicteur substantiel des capacités visuo-spatiales et de la mémoire épisodique. Il est cependant intéressant de noter que les dégénérescences neurofibrillaires néocorticales prédisent les performances en mémoire épisodique de façon 3 fois plus importante que les dégénérescences neurofibrillaires temporales médianes, ce qui correspond bien aux données montrant que la mémoire épisodique dépend d’un vaste réseau de régions cérébrales (y compris frontales).

Les plaques séniles ont également un lien relativement fort avec plusieurs domaines cognitifs, en particulier la vitesse perceptive, les capacités visuospatiales, la mémoire épisodique et la fluence verbale. Les corps de Lewy et les infarctus macroscopiques sont associés aux 6 domaines cognitifs explorés (les corps de Lewy représentant la prédiction relative la plus importante des capacités visuospatiales). Les liens entre les infarctus microscopiques et la cognition sont plus limités et moins consistants ; ils concernent seulement la fluence verbale et la mémoire épisodique dans les modèles où le poids cérébral n’est pas pris en compte et la mémoire sémantique et la vitesse perceptive quand le poids du cerveau est intégré dans les modèles.

Enfin, le poids cérébral est relié positivement aux 6 domaines cognitifs évalués et il explique jusqu’à 3.4% de variance supplémentaire dans ces 6 domaines, indépendamment des anomalies neuropathologiques spécifiques. Ce facteur pourrait correspondre, en partie du moins, à une perte neuronale et/ou perte de substance blanche, non évaluées dans cette étude, à d’autres anomalies neuropathologies non intégrées dans l’analyse ou encore à des différences de poids cérébral préexistant plus tôt dans la vie.

Une limite de cette étude, reconnue par les auteurs, est d’avoir exploré des personnes de niveau d’éducation élevé : ceci pourrait notamment avoir restreint la contribution des facteurs vasculaires. Une autre limite tient au caractère assez réduit de l’évaluation des fonctions exécutives. Enfin, l’exploration des infarctus microscopiques n’a été menée que sur un nombre restreint de sections du cerveau.

Néanmoins, cette étude montre que le vieillissement cognitif problématique est associé, de façon complexe, à de multiples anomalies neuropathologiques.

Il faut par ailleurs ajouter que la quantité totale de variance expliquée par les variables neuropathologiques spécifiques et le poids cérébral n’excède pas 48 % et, pour la plupart des domaines cognitifs, seul un tiers de la variance est expliqué.

Même si le développement de mesures nouvelles et plus précises de la neuropathologie et de l’intégrité du cerveau devrait permettre d’accroître la quantité de variance expliquée, la discordance entre neuropathologie et cognition doit aussi être envisagée en considérant les nombreux facteurs (biologiques, psychologiques, environnementaux, sociaux) qui rendent le cerveau plus ou moins résiliant à la présence de caractéristiques neuropathologiques (la réserve cérébrale/cognitive). Nous reviendrons sur cette question dans une prochaine chronique.

Il faut par ailleurs rappeler que le rôle causal de certaines caractéristiques neuropathologiques, par exemple les plaques séniles (amyloïdes), est loin de faire l’unanimité (voir la chronique «Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine bêta amyloïde dans la soi-disant "maladie d’Alzheimer" » ; voir aussi Smith, 2010).

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Dowling, N.M., Tomaszewski Farias, S., Reed, B.R., Sonnen, J.A., Strauss, M.E., Schneider, J.A., et al. (2011). Neuropathological associates of multiple cognitive functions in two community-based cohorts of older adults. Journal of the International Neuropsychological Society, 17, 1-13.

Smith, A.D. (2010). Why are drug trials in Alzheimer’s disease failing ? The Lancet, 376, 1466.