Dans une chronique précédente (« La résistance à l’approche réductrice et pathologisante du vieillissement cérébral/cognitif s’impose plus que jamais »), nous avons notamment rapporté la position de Chen, Maleski et Sawmiller (2011), selon laquelle le vieillissement naturel joue un rôle important dans les phénomènes neurodégénératifs. Par ailleurs, pour Chen et al., le fait que toutes les personnes âgées ne manifestent pas une « démence» peut s’interpréter, non pas sur base de la présence ou de l’absence d’un facteur pathogène spécifique, mais en considérant l’influence de différents facteurs de risque (absence d’activité physique et cognitive, nutrition inadéquate, isolement social, etc.), qui vont accroître les effets négatifs des phénomènes neurodégénératifs naturels. Du fait de la variabilité des contextes de vie, l’action de ces facteurs de risque aura un caractère essentiellement probabiliste. Enfin, d’autres problèmes peuvent affecter le cerveau vieillissant et contribuer à son évolution problématique, en particulier les problèmes vasculaires et infectieux, les effets d’un traumatisme crânien ou des mutations génétiques (qui contribueraient à accélérer la progression du vieillissement cérébral). De façon plus globale, les auteurs envisagent donc la « maladie d’Alzheimer » comme une condition hétérogène, liée à l’âge avancé, sous l’influence de différents facteurs de risque.

D’autres auteurs ont récemment avancé des positions allant dans le même sens. Ainsi, Collier, Kanaan et Kordower (2011) proposent un modèle de la « maladie de Parkinson » selon lequel les différents événements cellulaires qui contribuent au vieillissement normal des neurones dopaminergiques de la substance noire sont fondamentalement les mêmes que ceux sous-tendant le développement et la progression de la « maladie de Parkinson ». En effet, ces événements cellulaires (métabolisme de la dopamine, stress oxydatif et nitrosatif, inflammation, dommage mitochondrial, dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, etc.) seraient identiques, indépendamment du fait qu’ils sont induits par le vieillissement ou par des toxines environnementales, des infections prénatales, des prédispositions cellulaires, des prédispositions génétiques ou d’autres facteurs. Plus spécifiquement, cette hypothèse suggère que les changements cellulaires existent sur un continuum dans lequel le vieillissement produit activement un état pré-parkinsonien de vulnérabilité, lequel, quand il est aggravé ou accéléré par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (pouvant différer selon les individus), conduit au phénotype de la « maladie de Parkinson ». De plus, les mécanismes cellulaires altérés peuvent être inter-reliés de différentes manières et selon des patterns spécifiques à chaque personne. Ainsi, ce modèle incorpore un caractère aléatoire à la présence de changements cellulaires qui aboutissent aux mêmes conséquences, à savoir un dysfonctionnement et finalement une dégénérescence des neurones dopaminergiques.

En corollaire à ce modèle, on peut se demander si chaque individu finira par développer la « maladie de Parkinson ». En fait, ce modèle prédit effectivement que les personnes qui survivent au-delà du fonctionnement normal de leur système dopaminergique développeront inévitablement la « maladie de Parkinson ». Cependant, il suggère également que les caractéristiques environnementales et de style de vie, ainsi que les facteurs génétiques qui contribuent à un meilleur vieillissement diminueront l’incidence de la « maladie de Parkinson » dans la population générale. Enfin, une implication de ce modèle est qu’il n’y pas de traitement unique pour la maladie de Parkinson. Les traitements les plus efficaces devront en effet se focaliser sur les multiples mécanismes qui contribuent au dysfonctionnement des neurones dopaminergiques, et ce en élaborant un traitement adapté à chaque personne. Il est par ailleurs un point non mentionné par les auteurs et qui découle pourtant directement de leur modèle : il s’agira de mettre également en place des mesures de prévention concernant les différents facteurs qui peuvent contribuer à l’aggravation des problèmes parkinsoniens.

Herrup (2010) a lui-aussi proposé une interprétation qui considère que le facteur de risque le plus important de développer la condition appelée « maladie d’Alzheimer » est l’âge, avec la réduction de la complexité structurale des cellules cérébrales et des défenses du cerveau qui s’ensuit. Plus spécifiquement, à partir d’un cerveau naturellement affaibli par l’âge, trois évènements clé vont conduire à un vieillissement cérébral problématique (une « démence ») : 1. une atteinte cérébrale initiatrice liée à divers événements tels que un traumatisme physique, une maladie ou infection importante, un problème vasculaire, un stress métabolique, un stress associé à un événement de vie majeur (comme le décès d’un proche), etc. ; 2. cette atteinte suscite un deuxième événement, à savoir un processus inflammatoire chronique qui ajoute un stress supplémentaire et constant à des cellules cérébrales déjà affaiblies par l’âge ; 3. le troisième événement est un changement important dans la physiologie de la cellule cérébrale qui va conduire à un dysfonctionnement synaptique majeur et à la mort neuronale.

En fait, chez la personne plus jeune, et en l’absence de facteur prédisposant (notamment génétique), l’atteinte cérébrale causée par les événements initiateurs est corrigée par la réponse cérébrale naturelle qui a été développée à cet effet (y compris la production de bêta-amyloïde, laquelle s’accumule naturellement avec l’âge). Par contre, l’avancement en âge conduit à une fréquence plus élevée d’atteintes cérébrales et, avec cela, à une réponse prolongée visant à corriger ces atteintes. Et c’est précisément cette réponse persistante (et non pas l’atteinte cérébrale initiatrice) qui va susciter différents phénomènes conduisant à un vieillissement cérébral problématique (une « démence »), tels qu’un cycle de dépôt de bêta-amyloïde (la bêta-amyloïde stimulant la réponse immunitaire qui elle-même stimule davantage la production de bêta-amyloïde), des tentatives de réentrée dans le cycle cellulaire, un dysfonctionnement synaptique et finalement la mort neuronale.

Il faut relever que, selon Herrup, la présence de plaques amyloïdes, bien que corrélée au vieillissement cérébral problématique, ne constitue pas une composante essentielle de ce qui conduit à la « démence » : en d’autres termes, l’accumulation de plaques amyloïdes est considérée comme un mécanisme distinct des trois étapes obligatoires conduisant à la « démence ». Enfin, l’auteur indique également que différents types d’atteintes initiatrices d’un cerveau affaibli par l’âge conduiront à des réponses différentes des cellules cérébrales et ainsi à des manifestations problématiques (« démentielles ») différentes. De plus, différentes atteintes cérébrales pouvant coexister (et donc aussi différentes réponses cérébrales), cela conduira à la co-occurrence de différents types de manifestations problématiques (correspondant à ce qui est classiquement appelé « démences mixtes », lesquelles sont particulièrement fréquentes).

Plus généralement, ces différentes conceptions réintègrent la soi-disant « maladie d’Alzheimer », mais aussi les autres « maladies neurodégénératives », dans le cadre plus général du vieillissement cérébral. En outre, elles prennent en compte la multiplicité et le caractère probabiliste des facteurs qui modulent son évolution. Elles conduisent également à sortir d’une approche d’intervention focalisée sur un processus pathogène qui serait spécifique à chaque « maladie » singulière. L’objectif sera au contraire de diversifier les interventions, en prenant en compte la pluralité des facteurs biologiques impliqués mais aussi et surtout en visant tout particulièrement à protéger les neurones âgés et à cibler les facteurs de risque (et les événements initiateurs) environnementaux et de style de vie (c’est-à-dire intervenir au plan de la prévention). Il s’agira également d’élaborer des interventions taillées sur mesure en fonction des perturbations spécifiques de chaque personne.

Enfin, ces conceptions conduisent à s’interroger sur la distinction entre le vieillissement « dit » normal et vieillissement « dit » pathologique : en effet, les événements qui contribuent à aggraver les effets du vieillissement naturel du cerveau font intrinsèquement partie de la vie normale et, par ailleurs, les réponses cérébrales à ces événements et aux atteintes cérébrales qu’ils induisent sont également des phénomènes normaux. Ces modèles nous amènent ainsi à considérer que le monde n’est pas divisé entre ceux qui ont et qui n’ont pas une « maladie neurodégénérative » mais que, en fait, nous partageons tous les vulnérabilités liées au vieillissement cérébral.  

Chen, M., & Maleski, J., & Sawmiller, D.R. (2011). Scientific truth or false hope? Understanding Alzheimer’s disease from an aging perspective. Journal of Alzheimer’s Disease, 24, 3-10.

Collier, T.J., Kanaan, N.M., & Kordower, J.H. (2011). Ageing as a primary factor for Parkinson’s disease: evidence from studies of non-human primates. Nature Reviews Neuroscience, sous presse (doi: 10.1038/nrm3039).

Herrup, K. (2010). Reimagining Alzheimer’s disease. An age-based hypothesis. The Journal of Neuroscience, 15, 16755-16762.