Dans une chronique précédente (« La résistance à l’approche réductrice et pathologisante du vieillissement cérébral/cognitif s’impose plus que jamais »), nous avons notamment rapporté la position de Chen, Maleski et Sawmiller (2011), selon laquelle le vieillissement naturel joue un rôle important dans les phénomènes neurodégénératifs. Par ailleurs, pour Chen et al., le fait que toutes les personnes âgées ne manifestent pas une « démence» peut s’interpréter, non pas sur base de la présence ou de l’absence d’un facteur pathogène spécifique, mais en considérant l’influence de différents facteurs de risque (absence d’activité physique et cognitive, nutrition inadéquate, isolement social, etc.), qui vont accroître les effets négatifs des phénomènes neurodégénératifs naturels. Du fait de la variabilité des contextes de vie, l’action de ces facteurs de risque aura un caractère essentiellement probabiliste. Enfin, d’autres problèmes peuvent affecter le cerveau vieillissant et contribuer à son évolution problématique, en particulier les problèmes vasculaires et infectieux, les effets d’un traumatisme crânien ou des mutations génétiques (qui contribueraient à accélérer la progression du vieillissement cérébral). De façon plus globale, les auteurs envisagent donc la « maladie d’Alzheimer » comme une condition hétérogène, liée à l’âge avancé, sous l’influence de différents facteurs de risque.

D’autres auteurs ont récemment avancé des positions allant dans le même sens. Ainsi, Collier, Kanaan et Kordower (2011) proposent un modèle de la « maladie de Parkinson » selon lequel les différents événements cellulaires qui contribuent au vieillissement normal des neurones dopaminergiques de la substance noire sont fondamentalement les mêmes que ceux sous-tendant le développement et la progression de la « maladie de Parkinson ». En effet, ces événements cellulaires (métabolisme de la dopamine, stress oxydatif et nitrosatif, inflammation, dommage mitochondrial, dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, etc.) seraient identiques, indépendamment du fait qu’ils sont induits par le vieillissement ou par des toxines environnementales, des infections prénatales, des prédispositions cellulaires, des prédispositions génétiques ou d’autres facteurs. Plus spécifiquement, cette hypothèse suggère que les changements cellulaires existent sur un continuum dans lequel le vieillissement produit activement un état pré-parkinsonien de vulnérabilité, lequel, quand il est aggravé ou accéléré par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (pouvant différer selon les individus), conduit au phénotype de la « maladie de Parkinson ». De plus, les mécanismes cellulaires altérés peuvent être inter-reliés de différentes manières et selon des patterns spécifiques à chaque personne. Ainsi, ce modèle incorpore un caractère aléatoire à la présence de changements cellulaires qui aboutissent aux mêmes conséquences, à savoir un dysfonctionnement et finalement une dégénérescence des neurones dopaminergiques.

En corollaire à ce modèle, on peut se demander si chaque individu finira par développer la « maladie de Parkinson ». En fait, ce modèle prédit effectivement que les personnes qui survivent au-delà du fonctionnement normal de leur système dopaminergique développeront inévitablement la « maladie de Parkinson ». Cependant, il suggère également que les caractéristiques environnementales et de style de vie, ainsi que les facteurs génétiques qui contribuent à un meilleur vieillissement diminueront l’incidence de la « maladie de Parkinson » dans la population générale. Enfin, une implication de ce modèle est qu’il n’y pas de traitement unique pour la maladie de Parkinson. Les traitements les plus efficaces devront en effet se focaliser sur les multiples mécanismes qui contribuent au dysfonctionnement des neurones dopaminergiques, et ce en élaborant un traitement adapté à chaque personne. Il est par ailleurs un point non mentionné par les auteurs et qui découle pourtant directement de leur modèle : il s’agira de mettre également en place des mesures de prévention concernant les différents facteurs qui peuvent contribuer à l’aggravation des problèmes parkinsoniens.

Herrup (2010) a lui-aussi proposé une interprétation qui considère que le facteur de risque le plus important de développer la condition appelée « maladie d’Alzheimer » est l’âge, avec la réduction de la complexité structurale des cellules cérébrales et des défenses du cerveau qui s’ensuit. Plus spécifiquement, à partir d’un cerveau naturellement affaibli par l’âge, trois évènements clé vont conduire à un vieillissement cérébral problématique (une « démence ») : 1. une atteinte cérébrale initiatrice liée à divers événements tels que un traumatisme physique, une maladie ou infection importante, un problème vasculaire, un stress métabolique, un stress associé à un événement de vie majeur (comme le décès d’un proche), etc. ; 2. cette atteinte suscite un deuxième événement, à savoir un processus inflammatoire chronique qui ajoute un stress supplémentaire et constant à des cellules cérébrales déjà affaiblies par l’âge ; 3. le troisième événement est un changement important dans la physiologie de la cellule cérébrale qui va conduire à un dysfonctionnement synaptique majeur et à la mort neuronale.

En fait, chez la personne plus jeune, et en l’absence de facteur prédisposant (notamment génétique), l’atteinte cérébrale causée par les événements initiateurs est corrigée par la réponse cérébrale naturelle qui a été développée à cet effet (y compris la production de bêta-amyloïde, laquelle s’accumule naturellement avec l’âge). Par contre, l’avancement en âge conduit à une fréquence plus élevée d’atteintes cérébrales et, avec cela, à une réponse prolongée visant à corriger ces atteintes. Et c’est précisément cette réponse persistante (et non pas l’atteinte cérébrale initiatrice) qui va susciter différents phénomènes conduisant à un vieillissement cérébral problématique (une « démence »), tels qu’un cycle de dépôt de bêta-amyloïde (la bêta-amyloïde stimulant la réponse immunitaire qui elle-même stimule davantage la production de bêta-amyloïde), des tentatives de réentrée dans le cycle cellulaire, un dysfonctionnement synaptique et finalement la mort neuronale.

Il faut relever que, selon Herrup, la présence de plaques amyloïdes, bien que corrélée au vieillissement cérébral problématique, ne constitue pas une composante essentielle de ce qui conduit à la « démence » : en d’autres termes, l’accumulation de plaques amyloïdes est considérée comme un mécanisme distinct des trois étapes obligatoires conduisant à la « démence ». Enfin, l’auteur indique également que différents types d’atteintes initiatrices d’un cerveau affaibli par l’âge conduiront à des réponses différentes des cellules cérébrales et ainsi à des manifestations problématiques (« démentielles ») différentes. De plus, différentes atteintes cérébrales pouvant coexister (et donc aussi différentes réponses cérébrales), cela conduira à la co-occurrence de différents types de manifestations problématiques (correspondant à ce qui est classiquement appelé « démences mixtes », lesquelles sont particulièrement fréquentes).

Plus généralement, ces différentes conceptions réintègrent la soi-disant « maladie d’Alzheimer », mais aussi les autres « maladies neurodégénératives », dans le cadre plus général du vieillissement cérébral. En outre, elles prennent en compte la multiplicité et le caractère probabiliste des facteurs qui modulent son évolution. Elles conduisent également à sortir d’une approche d’intervention focalisée sur un processus pathogène qui serait spécifique à chaque « maladie » singulière. L’objectif sera au contraire de diversifier les interventions, en prenant en compte la pluralité des facteurs biologiques impliqués mais aussi et surtout en visant tout particulièrement à protéger les neurones âgés et à cibler les facteurs de risque (et les événements initiateurs) environnementaux et de style de vie (c’est-à-dire intervenir au plan de la prévention). Il s’agira également d’élaborer des interventions taillées sur mesure en fonction des perturbations spécifiques de chaque personne.

Enfin, ces conceptions conduisent à s’interroger sur la distinction entre le vieillissement « dit » normal et vieillissement « dit » pathologique : en effet, les événements qui contribuent à aggraver les effets du vieillissement naturel du cerveau font intrinsèquement partie de la vie normale et, par ailleurs, les réponses cérébrales à ces événements et aux atteintes cérébrales qu’ils induisent sont également des phénomènes normaux. Ces modèles nous amènent ainsi à considérer que le monde n’est pas divisé entre ceux qui ont et qui n’ont pas une « maladie neurodégénérative » mais que, en fait, nous partageons tous les vulnérabilités liées au vieillissement cérébral.  

Chen, M., & Maleski, J., & Sawmiller, D.R. (2011). Scientific truth or false hope? Understanding Alzheimer’s disease from an aging perspective. Journal of Alzheimer’s Disease, 24, 3-10.

Collier, T.J., Kanaan, N.M., & Kordower, J.H. (2011). Ageing as a primary factor for Parkinson’s disease: evidence from studies of non-human primates. Nature Reviews Neuroscience, sous presse (doi: 10.1038/nrm3039).

Herrup, K. (2010). Reimagining Alzheimer’s disease. An age-based hypothesis. The Journal of Neuroscience, 15, 16755-16762.      

Dans une de nos chroniques récentes (« La résistance à l’approche réductrice et pathologisante du vieillissement cérébral/cognitif s’impose plus que jamais »), nous avons présenté le point de vue de  Chen, Maleski et Sawmiller (2011) selon lequel la « maladie d’Alzheimer » ne peut pas être considérée comme une maladie singulière (liée à un facteur pathogène spécifique) et curable, mais plutôt comme  une condition hétérogène, associée à l’âge avancé et sous l’influence de différents facteurs de risque.

L’analyse que vient de mener Jack C. de la Torre (2011) concernant les différentes hypothèses causales de la prétendue « maladie d’Alzheimer » conduit à conforter cette conception. L’auteur est parti de la proposition effectuée en 1890 par le bactériologiste Robert Koch selon laquelle trois postulats doivent être démontrés si l’on souhaite établir, de façon raisonnablement solide, l’existence d’une relation causale entre un microbe spécifique et une maladie infectieuse. De la Torre va se fonder sur ces trois postulats pour évaluer les différentes hypothèses qui ont été formulées pour expliquer la pathogenèse de la « maladie d’Alzheimer ».

Le premier postulat exige que la cause présumée de la « maladie d’Alzheimer » précède le déclin cognitif et la pathologie neurodégénérative qui caractériserait cette « maladie ». Il faut donc identifier un premier événement, se distinguant des effets neuropathologiques liés au processus de la « maladie ». Le second postulat stipule que des interventions ciblant le facteur causal devraient prévenir (lors de la phase asymptomatique) ou inverser (lors de la phase de troubles cognitifs légers) le déclin cognitif. Enfin, si ces deux postulats sont démontrés, un troisième devrait permettre de faire réellement correspondre la théorie aux faits : il s’agit de montrer que des interventions ciblant le facteur causal conduisent à une incidence significativement plus basse de « maladie d’Alzheimer ».

Tout en reconnaissant que ces postulats ne sont pas parfaits, de la Torre considère qu’ils peuvent néanmoins aider à déterminer les forces et faiblesses d’une hypothèse causale concernant la « maladie d’Alzheimer ». Il va ainsi examiner, à partir des trois postulats, la valeur empirique des hypothèses les plus fréquemment mentionnées ces 25 dernières années et qui ont proposé l’existence d’un événement pathologique spécifique lié au développement d’un déclin cognitif préclinique, conduisant ensuite à la « maladie d’Alzheimer ». Quand elles étaient disponibles, de la Torre s’est fondé sur les méta-analyses des « Cochrane Central Register of Controlled Trials » (effectuées sur des essais randomisés contrôlés et des études observationnelles) et, sinon, sur des études observationnelles individuelles (y compris les études transversales, en dépit de leur difficulté à établir un lien de causalité).

Sept hypothèses causales représentatives ont été examinées: l’hypothèse amyloïde (accumulation de protéine bêta-amyloïde), l’hypothèse cholinergique (réduction cholinergique), l’hypothèse du cycle cellulaire (réentrée dans le cycle de division cellulaire), l’hypothèse inflammatoire (inflammation cérébrale), l’hypothèse du stress oxydatif (accumulation de radicaux libres), l’hypothèse tauiste (présence de dégénérescences neurofibrillaires/protéine tau) et l’hypothèse vasculaire (hypoperfusion cérébrale liée à l’avancée en âge, en présence de facteurs de risque vasculaires).

Aucun des trois postulats n’est appuyé par les données empiriques pour les hypothèses amyloïde, cholinergique, inflammatoire et tauiste.  

Ainsi, par exemple, en ce qui concerne l’hypothèse amyloïde, de la Torre montre que plusieurs études n’ont pas corroboré l’existence d’une relation entre le niveau de plaques amyloïdes situées dans la formation hippocampique ou dans le néocortex et les troubles cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer ». Par ailleurs, un grand nombre de cerveaux de personnes « non-démentes » (jusqu’à 33% dans une étude neuropathologique menée sur des cerveaux de personnes âgées de 70 à 103 ans) montrent des densités de plaques et dépôts amyloïdes  similaires à celles de personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer ». Il a également été montré que 33% des personnes âgées non-démentes avaient un niveau élevé de dépôts amyloïdes (détecté par une technique d’imagerie : PiB scans) et que ce taux élevé montait à 65% chez des personnes âgées non-démentes âgées de 80 ans et plus. En ce qui concerne le deuxième postulat, il n’existe actuellement aucune donnée indiquant qu’une thérapie amyloïde (limitant la production de dépôts amyloïdes ou les éliminant) peut prévenir ou inverser le déclin cognitif. Enfin, pour ce qui est du troisième postulat, aucune amélioration cognitive ou prévention d’une aggravation des phénomènes neurodégénératifs n’a été observée chez des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » suite à des essais d’immunisation contre la bêta-amyloïde (en dépit d’une évacuation des plaques amyloïdes). Ces données indiquent que les dépôts amyloïdes ne semblent pas constituer la force causale des phénomènes neurodégénératifs dans la « maladie d’Alzheimer » et que, en conséquence, ils n’affecteraient pas l’incidence de cette « maladie ».

La même absence de soutien empirique a été relevée, pour les trois postulats, concernant les hypothèses cholinergique, inflammatoire et tauiste. Il existe cependant quelques données suggérant l’existence d’un stress oxydatif actif avant la survenue de déficits cognitifs et d’une pathologie neurodégénérative (premier postulat) ; par contre, les deux autres postulats ne sont pas démontrés pour cette hypothèse du stress oxydatif. Pour ce qui est de l’hypothèse vasculaire, des études d’imagerie ont confirmé qu’une hypoperfusion cérébrale, et un hypométabolisme parallèle étaient des précurseurs d’une pathologie cognitive et neurodégénérative subséquente (premier postulat). De même, il a été montré qu’une thérapie anti-hypertensive pouvait retarder le déclin cognitif avant la survenue d’une « maladie d’Alzheimer » (deuxième postulat). Cependant, une méta-analyse n’a pas observé que cette thérapie avait des effets à long terme sur l’incidence de la « maladie d’Alzheimer » (troisième postulat non confirmé). Selon de la Torre, on peut donc considérer qu’il existe un appui partiel aux hypothèses vasculaire et de stress oxydatif. En ce qui concerne l’hypothèse relativement récente du cycle cellulaire (suggérant une activation anormale du cycle cellulaire et une réentrée dans ce cycle par des neurones mitotiques vulnérables, ce qui conduirait à leur dégénérescence), il n’y a  actuellement pas de données cliniques permettant de l’évaluer.

Même si de la Torre fait preuve de prudence en indiquant que « l’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence », il en appelle néanmoins à un élargissement du cadre de la recherche et à un scepticisme vis-à-vis de conceptions qui ont été populaires pendant des dizaines d’années en dépit du fait qu’elles ont été incapables d’influer sur le déclin cognitif et la progression neuropathologique. Il indique aussi que quand des données négatives substantielles sont obtenues vis-à-vis de certaines conceptions, ces dernières devraient être abandonnées, et d'autres pistes de recherche plus prometteuses devraient pouvoir être approfondies. Il est intéressant de relever que l’analyse effectuée par de la Torre conduit à identifier davantage de soutien pour l’hypothèse vasculaire, qui implique de prendre en compte à la fois l’avancée en âge (l’hypoperfusion) et des facteurs de risque vasculaires.

Dans ce contexte, Armstrong (2011) vient lui aussi de mettre en question l’hypothèse de la cascade amyloïde, en considérant que les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires, d’une part se développent indépendamment, et d’autre part sont les produits plutôt que les causes des phénomènes neurodégénératifs (voir également notre chronique « Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine bêta amyloïde dans la soi-disant maladie d’Alzheimer »). Il conclut que la « maladie d’Alzheimer » (à tout le moins dans sa forme tardive) est un état complexe dont le déclencheur essentiel est le vieillissement du cerveau (avec la perte synaptique et la dégénérescence cellulaire qui l’accompagnent), associé à des facteurs de risque (traumatisme crânien, maladies vasculaires, maladies systémiques, etc.) et à des facteurs génétiques qui vont exacerber/influencer les processus conduisant à la mort cellulaire. Il ajoute que si les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires représentent des conséquences de phénomènes neurodégénératifs plutôt que des caractéristiques spécifiques d’une « maladie » (en l’occurrence la « maladie d’Alzheimer »), il s’ensuit que, dans beaucoup de cas, il existera une combinaison de caractéristiques pathologiques, à savoir la co-existence de plaques séniles, de dégénérescences neurofibrillaires, de corps de Lewy, etc.   

Ainsi, il existe manifestement de plus en plus de voix qui mettent en question l’approche dominante, catégorielle et réductrice, du vieillissement cérébral/cognitif et qui considèrent qu’il faut réintégrer la prétendue « maladie d’Alzheimer », et les autres « maladies neurodégénératives », dans le cadre plus général du vieillissement cérébral, en prenant en compte la multitude des facteurs qui modulent son évolution plus ou moins problématique.           

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Armstrong, R.A. (2011). The pathogenesis of Alzheimer’s disease: A reevaluation of the “Amyloid Cascade Hypothesis”. International Journal of Alzheimer’s Disease, ID 630865.

Chen, M., & Maleski, J., & Sawmiller, D.R. (2011). Scientific truth or false hope? Understanding Alzheimer’s disease from an aging perspective. Journal of Alzheimer’s Disease, sous presse.

de la Torre, J., C. (2011). Three postulates to help identify the cause of Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, sous presse.

En ce début d’année 2011, il nous paraît utile de rappeler que l’approche biomédicale dominante poursuit son approche de plus en plus réductrice et pathologisante du vieillissement cérébral/cognitif, mais aussi que de plus en plus de voix se font entendre pour contester cette approche.

Dans une chronique précédente « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! », nous avons montré en quoi les marqueurs biologiques (obtenus via la neuroimagerie et l’examen du liquide céphalorachidien) sont devenus les éléments clés du diagnostic de « maladie d’Alzheimer ». Nous avons également rapporté la proposition des experts mandatés par le « National Institute of Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis de créer une nouvelle catégorie diagnostique, relative à un état encore antérieur au « Mild Cognitive Impairment (MCI) » : la « maladie d’Alzheimer préclinique » ou maladie d’Alzheimer sans symptôme, définie essentiellement sur bases des biomarqueurs ! On voit là le niveau de réductionnisme auquel aboutissent les « experts » de l’approche biomédicale dominante.

Par ailleurs, en dépit des données montrant que le vieillissement cérébral/cognitif problématique (la « démence ») dépend de multiples facteurs, des problèmes importants que posent le concept de « Mild Cognitive Impairment » et, plus généralement, les catégories de pré-démence, des nombreuses incertitudes concernant la validité et la fiabilité des biomarqueurs ainsi que des controverses relatives au rôle causal de la substance amyloïde (voir notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! »), un rapport d’un groupe de travail composé de spécialistes du développement de médicaments vient de paraître dans la revue « Neurology » (Aisen et al., 2011), concernant la mise en place d’essais cliniques dans la maladie d’Alzheimer précoce (pré-démentielle).

Le travail de ces experts (dans une réunion soutenue financièrement par de nombreuses firmes pharmaceutiques) a conduit à une déclaration de consensus indiquant notamment que la sélection de personnes pour des essais pharmacologiques peut être étendue aux personnes avec pré-démence, en utilisant les critères du MCI amnésique, avec un ou plusieurs marqueurs biologiques. Les experts ajoutent que les biomarqueurs obtenus via la neuroimagerie et l’examen du liquide céphalorachidien (CSF Aβ42 et TEP amyloïde) constituent les biomarqueurs optimaux pour sélectionner des sujets pour des interventions amyloïdes.

La mise en place d’essais pharmacologiques chez des personnes n’ayant aucun symptôme  (mais ayant des biomarqueurs positifs indiquant une prétendue « maladie d’Alzheimer ») est proche…

Heureusement, certains résistent à cette approche biomédicale réductrice qui, constamment, en appelle à plus d’argent, à des centres de recherches plus importants et à davantage d’essais cliniques, avec la promesse toujours renouvelée d’un nouveau médicament efficace.

La maladie d’Alzheimer constitue-t-elle une entité nosologique homogène ? Non !

Dans le cadre du 4^ème congrès mondial « Controversies in Neurology (CONy) » qui s’est tenu à Barcelone en octobre 2010, Amos Korczyn (Sieratzki Chair of Neurology, Université de Tel Aviv) a défendu de façon très claire le point de vue selon lequel la « maladie d’Alzheimer » ne constitue en rien une entité nosologique homogène  (son exposé, en anglais très accessible, peut être visionné via le lien suivant : http://www.comtecmed.com/cony/2010/clip13.aspx ; l’exposé de son contradicteur, Pablo Martinez-Martin, qui a défendu le point de vue opposé, en mentionnant néanmoins les problèmes associés à ce point de vue, peut être trouvé via le lien suivant : http://www.comtecmed.com/cony/2010/clip12.aspx.

Après avoir brièvement retracé l’évolution historique du concept de « maladie d’Alzheimer », Amos Korczyn met en question l’approche « essentialiste » actuelle du vieillissement cérébral/cognitif en indiquant en quoi la « maladie d’Alzheimer » n’est pas une entité homogène, une « maladie » singulière renvoyant à un processus spécifique, avec une étiologie, une pathogenèse, une évolution, une pathologie qui seraient partagées par toutes les personnes âgées souffrant de cette « maladie ». Il montre les limites de la focalisation sur les facteurs neuropathologiques dans le diagnostic de la « maladie d’Alzheimer » et il indique en quoi les pathologistes ont longtemps négligé les atteintes vasculaires (micro-saignements, leucoaraïose) et les corps de Lewy. Plus spécifiquement, il met en question le rôle causal des plaques amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires dans l’apparition des troubles cognitifs (« Les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires sont comme des pierres tombales : elles sont présentes, mais, si vous les enlevez, cela ne ramènera personne à la vie »). Il reconnaît que l’amyloïde joue vraisemblablement un rôle important dans les variantes génétiques de la « maladie d’Alzheimer » (trisomie 21, mutation APP, mutations préséniline 1 et 2, angiopathie amyloïde héréditaire), mais que d’autres facteurs interviennent sans aucun doute : en effet, les personnes ayant ces mutations génétiques peuvent vivre longtemps sans trouble cognitif.

Selon lui, le cerveau (comme d’autres organes tels que le foie) a un répertoire limité de changements pathologiques et ces changements peuvent être induits par des facteurs multiples. Dans ce contexte, il considère que la plupart des « démences séniles » sont mixtes, c’est-à-dire déterminées par des facteurs multiples.En d’autres termes, la « démence sénile » est l’aboutissement d’un processus neurodégénératif résultant des effets cumulatifs de plusieurs facteurs environnementaux, principalement vasculaires, et de perturbations génétiques (« polymorphismes »).

Il s’ensuit qu’aucune méthode isolée ne sera capable de prévenir ou de guérir la « démence ».

Vérité scientifique ou faux espoir ?

Dans un article de mise en perspective intitulé « Vérité scientifique ou faux espoir ? Comprendre la maladie d’Alzheimer du point de vue du vieillissement », Chen, Maleski et Sawmiller (2010) considèrent que la conception officielle actuelle de la « maladie d’Alzheimer » est trompeuse, car elle conduit à définir la « démence sénile » comme une maladie singulière et curable. Cette conception « optimiste » a vu le jour dans les années 1970 sur un fonds de peur face à une « maladie épouvantable » et d’attente désespérée d’un traitement curatif. Dès ce moment, la « maladie d’Alzheimer » s’est conceptuellement transformée pour passer d’une maladie rare (affectant les personnes dans la cinquantaine) à une pandémie sociale. Plus spécifiquement, on est passé d’une conception (ayant prévalu très longtemps) qui distinguait la « démence présénile » (maladie singulière et potentiellement curable) et la « démence sénile » associée au vieillissement à une conception selon laquelle démence présénile et démence sénile constituaient une seule « maladie ». En d’autres termes, la classification proposée ne se basait plus sur l’âge, mais sur les symptômes et les caractéristiques pathologiques (plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires).

Il apparaît cependant que la conception qui assimile « démence présénile » et « démence sénile » est loin d’être démontrée (voir également Amos Korczyn sur ce point). Plus généralement, Chen et al. se demandent si l’on doit baser une classification uniquement sur les symptômes et la pathologie ou principalement sur l’âge des personnes. Cette interrogation les a conduits à réexaminer en profondeur le concept de « maladie d’Alzheimer ».

En premier lieu, ils partent du constat selon lequel les problèmes qui apparaissent chez les personnes âgées peuvent être différents des maladies singulières apparaissant chez les personnes jeunes. Ainsi, par exemple, la perte d’audition observée chez les personnes âgées diffère de celle observée chez les personnes jeunes, même si ces pertes auditives peuvent partager les mêmes symptômes : l’une résulte du vieillissement, alors que l’autre est une maladie singulière/curable provoquée par un facteur pathogène (une anomalie). Adoptant une analogie avec l’automobile, Chen et al. proposent ainsi de distinguer les maladies singulières (les pannes de voiture), imprévisibles par nature, provoquées par une erreur et potentiellement réparables, alors que les problèmes séniles ressembleraient aux pannes des vieilles voitures, qui sont prévisibles, multifactorielles et irréversibles, quoique pouvant être différées.

Très longtemps, et avec beaucoup de succès, la médecine a été dominée par la loi selon laquelle « une maladie est causée par un facteur pathogène ». Il apparaît cependant que cette loi devrait être réexaminée. En effet, avec les progrès de la médecine, les personnes vivent plus longtemps et les problèmes liés au vieillissement ont rapidement augmenté. Ces problèmes diffèrent des maladies singulières sur de nombreux points, à la fois leur origine, leur prévalence, la manière de les étudier et les stratégies d’intervention. En particulier, il ne s’agit plus de systématiquement rechercher le facteur pathogène, mais de se demander quel âge a la personne. Par ailleurs, une des caractéristiques des problèmes rencontrés par les personnes âgées est leur prévalence : ainsi, la perte de vision, la perte d’audition, la « démence » peuvent toucher plus de 50% des personnes âgées à partir d’un certain âge. Cette caractéristique peut seulement être expliquée par le vieillissement de l’organe, et non pas par une « maladie ». Ces problèmes ne peuvent dès lors pas être considérés comme anormaux, puisqu’ils deviennent la norme statistique chez les personnes âgées. En conséquence, ils devraient être expliqués par des facteurs qui peuvent se produire chez la majorité des personnes âgées, c’est-à-dire des facteurs « normaux », ce qui en appelle à un nouveau modèle de la « démence sénile ».    

Ce modèle peut être décrit à partir de deux éléments principaux :

1. La racine de la « démence sénile » se trouve dans l’accroissement de l’espérance de vie : l’avancement en âge est l’élément nécessaire au modèle (pas de vieillissement, pas de « démence sénile ») ; autrement dit, le vieillissement naturel joue un rôle important dans les phénomènes neurodégénératifs, lesquels font partie intégrante de la détérioration naturelle du corps qui se produit dans la dernière étape de la vie (Chen & Fernandez, 2000). 

2. Le fait que toutes les personnes âgées ne présentent pas de démence sénile conduit à faire appel, non pas à un facteur pathogène, mais à des facteurs de risque : à l’âge avancé, les cellules cérébrales sont si fragiles qu’elles sont vulnérables à toutes sortes d’influences négatives, telles qu’une absence d’activité physique et cognitive, une nutrition malsaine, un isolement social, etc.; ces facteurs peuvent contribuer à l’accélération de la mort cellulaire.

Comme l’indiquent Chen et Fernandez (2000), en agissant de manière additive et durant les dernières étapes d’une longévité étendue, les facteurs de risque déclencheraient la mort cellulaire ou exagèreraient les effets négatifs des phénomènes neurodégénératifs naturels (faible réserve synaptique). Du fait de la variabilité des contextes de vie, l’action de ces facteurs de risque aurait un caractère essentiellement probabiliste. Les auteurs ajoutent que d’autres problèmes peuvent affecter le cerveau vieillissant et contribuer à son évolution problématique, en particulier les problèmes vasculaires et infectieux, les effets d’un traumatisme crânien ou des mutations génétiques (qui contribueraient à accélérer la progression du vieillissement cérébral). De façon plus globale, ils envisagent donc la « maladie d’Alzheimer » comme une condition hétérogène, liée à l’âge avancé, sous l’influence de différents facteurs de risque.

Ainsi, ce modèle rend compte de la « démence » de la personne âgée par l’avancement en âge et l’influence de facteurs de risque. Dans ce contexte, les interventions ne devraient pas viser à inhiber des processus pathogènes (comme c’est le cas dans les maladies singulières), mais plutôt cibler les facteurs de risque (la prévention), ainsi que l’ « énergisation physiologique » et la protection des neurones âgés. Selon Chen et al., une telle approche ne conduira à des progrès substantiels que si se développe une prise de conscience générale, amenant à des priorités de financement.

Chen et al. se demandent enfin dans quelle mesure la recherche scientifique peut conserver son intégrité et son objectivité en étant soumise à une pression sociale. En effet, si la « maladie d’Alzheimer » est en fait un problème lié au vieillissement, il s’ensuit que nous l’aurons tous si nous vivons suffisamment longtemps. Comment ce « sombre destin » peut-il être accepté ? Ainsi, pour les auteurs, la peur aurait infiltré la recherche scientifique, en poussant les chercheurs à trouver un traitement curatif, au détriment de la vérité scientifique. Ils indiquent également en quoi leur modèle de la « démence » est ouvert et falsifiable (au cas où serait découvert un facteur pathogène causal), alors qu’il ne semble y avoir aucun moyen de falsifier la conception actuelle de la « démence sénile » : si aucun facteur causal n’est trouvé dans 100 ans, la croyance en un traitement curatif pourra encore guider la recherche du fait de sa popularité et de son caractère politiquement correct. Dans cette perspective, les auteurs analysent la popularité, le financement important et le maintien de l’hypothèse amyloïde (la toxicité de l’amyloïde), en dépit des données qui contredisent cette hypothèse (voir aussi notre chronique « Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine bêta amyloïde dans la soi-disant maladie d’Alzheimer »).

Il apparaît donc que les controverses sur le statut de la « démence sénile » sont moins le reflet de la science que de l’idéologie et de la culture, avec, profondément ancré, le rêve de la jeunesse éternelle...

Commentaires de conclusion

Commentant l’article de Chen et al. (2010), Whitehouse, George et D’Alton (2010) indiquent également, dans la ligne de leur livre « Le mythe de la maladie d’Alzheimer », combien un changement d’approche est indispensable. Après une décennie d’échecs pharmacologiques (en particulier des traitements anti-amyloïde), il s’agit de dépasser le paradigme « moléculaire » de l’approche biomédicale dominante pour envisager le vieillissement cérébral dans une perspective multifactorielle et en termes de continuum (plutôt que sur base de catégories essentialistes et pathologisantes). Pour eux aussi, il s’agit de réintégrer la soi-disant « maladie d’Alzheimer », et les autres « maladies neurodégénératives », dans le cadre plus général du vieillissement cérébral, en prenant en compte la multitude des facteurs qui modulent son évolution plus ou moins problématique.

Les auteurs indiquent en quoi ce changement de conception peut conduire à une approche plus imaginative concernant les moyens à mettre en œuvre pour différer les effets négatifs du vieillissement cérébral et pour prévenir les problèmes les plus importants associés aux modifications liées à l’âge. Ces moyens impliqueront des facteurs biologiques, mais une attention particulière devra être portée sur les facteurs de risque environnementaux et de style de vie ainsi que sur l’accès aux soins de santé et à l’éducation (tout au long de la vie), en prenant en compte le contexte social, économique et politique dans lequel ces facteurs apparaissent et peuvent être améliorés.

Selon Whitehouse et al., ce changement de conception doit aussi nous inviter à une réflexion sur nous-mêmes et à plus d’humilité concernant les défis auxquels nous devons faire face. Il doit aussi nous conduire à ne pas considérer le monde comme étant divisé entre ceux qui ont la « maladie d’Alzheimer » et ceux qui ne l’ont pas, mais plutôt à penser que nous partageons tous les vulnérabilités liées au vieillissement cérébral : cela peut contribuer à créer davantage d’unité entre les générations et à mettre en place des structures communautaires dans lesquelles les personnes âgées, quels que soient leurs problèmes, pourront trouver des buts et un rôle social valorisant, plutôt que d’être confrontées à la stigmatisation, à la marginalisation et à la peur que suscite l’approche biomédicale « moléculaire ».   

Aisen, P.S., Andrieu, S., Sampaio, C., Carrillo, M., Khachaturian, Z.S., Dubois, B. et al. (2011). Report of the task force on designing clinical trials in early (predementia) AD. Neurology, à paraître.

Chen, M., & Fernandez, H.L. (2000). Revisiting Alzheimer’s disease from a new perspective: Can “risk factors” play a key role? Journal of Alzheimer’s Disease, 2, 97-108. 

Chen, M., & Maleski, J., & Sawmiller, D.R. (2011). Scientific truth or false hope? Understanding Alzheimer’s disease from an aging perspective. Journal of Alzheimer’s Disease, 24, 3-10.      

Whitehouse, P.J., George, D.R., & D’Alton, S. (2011). Describing the dying days of “Alzheimer’s disease”. Journal of Alzheimer’s Disease, 24, 11-13.      

De plus en plus d’études montrent que le vieillissement cérébral/cognitif problématique est très fréquemment associé à la coexistence de multiples caractéristiques neuropathologiques (voir notre chronique «Le vieillissement cérébral/cognitif problématique est associé à de multiples anomalies neuropathologiques»).

Dowling et al. (2011) ont quant à eux examiné les relations entre les éléments neuropathologiques les plus fréquemment observés et les déficits cognitifs dans différents domaines, en utilisant les données recueillies auprès de 652 personnes âgées. Ces personnes étaient initialement sans « démence » et elles avaient accepté de recevoir une évaluation clinique et psychologique annuelle, ainsi que de donner leur cerveau pour un examen neuropathologique post-mortem. Lors de ces évaluations, elles ont toutes été soumises à 17 tests neuropsychologiques évaluant 6 domaines cognitifs (identifiés par une analyse factorielle) : la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, la fluence verbale, la mémoire de travail, les capacités visuospatiales et la vitesse perceptive. Au moment de leur décès, elles étaient âgées en moyenne de 84 ans et, lors de leur dernière évaluation, un tiers environ d’entre-elles ne présentaient pas de vieillissement cognitif problématique, 24 % avaient reçu un diagnostic de « trouble cognitif léger » et 43% un diagnostic de « maladie d’Alzheimer » ou d’un autre type de «démence».

Les données neuropathologiques ont été obtenues via un protocole standard appliqué en moyenne 6.8 mois après la dernière évaluation clinique. Les caractéristiques pathologiques suivantes ont été explorées : plaques séniles, dégénérescences neurofibrillaires, corps de Lewy, infarctus microscopiques chroniques (nombre), infarctus macroscopiques (volume total) et poids cérébral. Ces caractéristiques neuropathologiques ont été mises en relation avec les performances cognitives observées lors de la dernière évaluation effectuée avant le décès.

Les résultats montrent que tous les domaines cognitifs sont déterminés par des caractéristiques neuropathologiques multiples, lesquelles diffèrent cependant selon les domaines. Ainsi, la présence de dégénérescences neurofibrillaires néocorticales (dans des régions frontales, temporales, pariétales) constitue le prédicteur relatif le plus important pour la plupart des domaines cognitifs explorés. Les dégénérescences neurofibrillaires temporales médianes (au niveau de l’hippocampe et du cortex entorhinal) prédisent de façon marginale la performance en mémoire de travail et représentent un prédicteur substantiel des capacités visuo-spatiales et de la mémoire épisodique. Il est cependant intéressant de noter que les dégénérescences neurofibrillaires néocorticales prédisent les performances en mémoire épisodique de façon 3 fois plus importante que les dégénérescences neurofibrillaires temporales médianes, ce qui correspond bien aux données montrant que la mémoire épisodique dépend d’un vaste réseau de régions cérébrales (y compris frontales).

Les plaques séniles ont également un lien relativement fort avec plusieurs domaines cognitifs, en particulier la vitesse perceptive, les capacités visuospatiales, la mémoire épisodique et la fluence verbale. Les corps de Lewy et les infarctus macroscopiques sont associés aux 6 domaines cognitifs explorés (les corps de Lewy représentant la prédiction relative la plus importante des capacités visuospatiales). Les liens entre les infarctus microscopiques et la cognition sont plus limités et moins consistants ; ils concernent seulement la fluence verbale et la mémoire épisodique dans les modèles où le poids cérébral n’est pas pris en compte et la mémoire sémantique et la vitesse perceptive quand le poids du cerveau est intégré dans les modèles.

Enfin, le poids cérébral est relié positivement aux 6 domaines cognitifs évalués et il explique jusqu’à 3.4% de variance supplémentaire dans ces 6 domaines, indépendamment des anomalies neuropathologiques spécifiques. Ce facteur pourrait correspondre, en partie du moins, à une perte neuronale et/ou perte de substance blanche, non évaluées dans cette étude, à d’autres anomalies neuropathologies non intégrées dans l’analyse ou encore à des différences de poids cérébral préexistant plus tôt dans la vie.

Une limite de cette étude, reconnue par les auteurs, est d’avoir exploré des personnes de niveau d’éducation élevé : ceci pourrait notamment avoir restreint la contribution des facteurs vasculaires. Une autre limite tient au caractère assez réduit de l’évaluation des fonctions exécutives. Enfin, l’exploration des infarctus microscopiques n’a été menée que sur un nombre restreint de sections du cerveau.

Néanmoins, cette étude montre que le vieillissement cognitif problématique est associé, de façon complexe, à de multiples anomalies neuropathologiques.

Il faut par ailleurs ajouter que la quantité totale de variance expliquée par les variables neuropathologiques spécifiques et le poids cérébral n’excède pas 48 % et, pour la plupart des domaines cognitifs, seul un tiers de la variance est expliqué.

Même si le développement de mesures nouvelles et plus précises de la neuropathologie et de l’intégrité du cerveau devrait permettre d’accroître la quantité de variance expliquée, la discordance entre neuropathologie et cognition doit aussi être envisagée en considérant les nombreux facteurs (biologiques, psychologiques, environnementaux, sociaux) qui rendent le cerveau plus ou moins résiliant à la présence de caractéristiques neuropathologiques (la réserve cérébrale/cognitive). Nous reviendrons sur cette question dans une prochaine chronique.

Il faut par ailleurs rappeler que le rôle causal de certaines caractéristiques neuropathologiques, par exemple les plaques séniles (amyloïdes), est loin de faire l’unanimité (voir la chronique «Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine bêta amyloïde dans la soi-disant "maladie d’Alzheimer" » ; voir aussi Smith, 2010).

©123rf

Dowling, N.M., Tomaszewski Farias, S., Reed, B.R., Sonnen, J.A., Strauss, M.E., Schneider, J.A., et al. (2011). Neuropathological associates of multiple cognitive functions in two community-based cohorts of older adults. Journal of the International Neuropsychological Society, 17, 1-13.

Smith, A.D. (2010). Why are drug trials in Alzheimer’s disease failing ? The Lancet, 376, 1466.

Dans la ligne du livre « Le mythe de la maladie d’Alzheimer » et de l’article de Fotuhi, Hachinski et Whitehouse (2009), un nombre croissant de chercheurs et cliniciens en viennent à contester la pertinence du concept de « maladie d’Alzheimer », en tant qu’entité  neuropathologique discrète définie par un facteur neuropathologique spécifique (en lien avec les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires; voir par exemple l’hypothèse amyloïde).

Ainsi, Marcus Richards du « MRC Unit for Lifelong Health and Ageing » à Londres et Carol Brayne de l’ « Institute of Public Health » à l’Université de Cambridge ont récemment publié dans la revue « British Medical Journal » une analyse dont le résumé est le suivant : « Dans sa forme la plus fréquente, à survenue tardive, le terme de maladie d’Alzheimer ne renvoie vraisemblablement pas à une entité neuropathologique discrète, mais à un syndrome clinique diffus qui représente l’accumulation de pathologies multiples résultant de facteurs de risque tout au long de la vie » (Richards & Brayne, 2010).

Richards et Brayne rappellent utilement que la conception dominante de la « maladie d’Alzheimer » (une conception essentialiste ; voir notre chronique « Penser le vieillissement cérébral/cognitif problématique dans toute sa complexité ! ») est confrontée à au moins deux problèmes importants :

Premièrement, il n’existe pas une relation consistante entre la sémiologie clinique et la présence de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires : ainsi, on peut constater, post-mortem, la présence de ces caractéristiques pathologiques chez des personnes qui ne manifestaient pas de vieillissement cérébral/cognitif problématique (de « démence ») avant leur décès.

Deuxièmement, le cerveau de la majorité des personnes avec une démence et environ la moitié de celles qui ont reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » présentent des pathologies cérébrales mixtes, le plus souvent des plaques séniles/dégénérescences neurofibrillaires et des atteintes vasculaires, ces dernières paraissant jouer un rôle causal dans le déclin cognitif (d’autres types de modifications pathologiques pouvant également être observées comme par exemple des corps de Lewy).

Cette  hétérogénéité neuropathologique vient d’être récemment réaffirmée par Schneider et Bennett (2010), qui ont pour ce faire revu des données issues de deux études : la « Rush Religious Orders Study » et le « Memory and Aging Project ». Ces auteurs indiquent en outre que les phénotypes vasculaires et « Alzheimer » se recouvrent largement (des infarctus macroscopiques pouvant affecter la mémoire épisodique, déficit pourtant considéré comme caractéristique de la « maladie d’Alzheimer »). Il s’ensuit que des facteurs de risque censés être associés à la « maladie d’Alzheimer » (à l’accumulation de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires) peuvent en fait être des facteurs de risque d’une pathologie vasculaire. Ainsi, Schneider et Bennett ont constaté que le diabète était associé à la pathologie vasculaire et non à la pathologie dite « Alzheimer ». De plus, le génotype ApoE4, qui est fortement relié à la pathologie « Alzheimer », l’est aussi à la pathologie vasculaire. Enfin, les auteurs ajoutent que d’autres pathologies vasculaires peuvent contribuer aux troubles cognitifs des personnes âgées, comme des infarctus microscopiques,  des microsaignements, une lipohyalinose (surcharge de la paroi des petites artères) ou encore des modifications de la substance blanche.

Pour Richards et Brayne, la contribution des problèmes vasculaires est en accord avec les données suggérant que la présence de facteurs de risque cardiovasculaire à la cinquantaine ou avant (obésité, hypertension et hypercholestérolémie), ainsi que de facteurs de risque en lien avec le style de vie (tabagisme, consommation élevée d’alcool, faible consommation de fruits et de légumes, faible activité physique) est associée à l’existence d’un vieillissement cognitif problématique : il y a évidemment là matière à prévention (« Ce qui est bon pour votre cœur est également bon pour votre tête »).

Richards et Brayne portent également un regard critique sur le caractère déterministe (oui ou non) du diagnostic de « maladie d’Alzheimer », ainsi que sur la prolifération des catégories intermédiaires (MCI et ses différentes variantes) qui sont source d’anxiété pour les personnes âgées et leur famille.

Ils indiquent que nous ne pouvons pas identifier quand le déclin cognitif commence, puisqu’il a été montré que le risque de « démence » augmente avec une enfance défavorisée (voir notre chronique « L’influence d’une enfance défavorisée et d’une histoire de problèmes psychiatriques ou psychologiques sur le fonctionnement et le déclin cognitifs des personnes âgées »). De plus, ils ajoutent que l’on ne peut pas déterminer dans quelle mesure des difficultés cognitives occasionnelles chez un individu progresseront vers un déclin cognitif suffisamment important pour perturber la qualité de la vie.

Ceci est d’autant plus vrai, disent-ils, que l’expression des problèmes cognitifs varie selon le niveau scolaire, l’état de santé ou encore les normes culturelles. Les difficultés d’une personne seront également considérées différemment selon la trajectoire clinique suivie par la personne, par exemple selon qu’elle est vue par un psychiatre, un gériatre ou un médecin généraliste (nous ajouterions un psychologue prenant en considération la personne dans ses différentes facettes). Certaines personnes résidant dans une structure d’hébergement à long terme et présentant des déficits cognitifs ne seront pas nécessairement évaluées pour une éventuelle « démence » et l’on ne sait d’ailleurs pas vraiment, disent les auteurs, s’ils en tireraient un  quelconque bénéfice. Ils concluent qu’un dépistage de routine des troubles cognitifs dans la population générale n’est de toute évidence pas à envisager

Plus généralement, Richards et Brayne indiquent que ce changement d’approche du vieillissement cérébral/cognitif, qui met l’accent sur l’accumulation graduelle de multiples pathologies en lien avec de multiples  facteurs de risque en interaction et intervenant tout au long de la vie, n’est bien sûr pas compatible avec l’attente du remède miracle.

Il s’agirait plutôt de tenter de réduire le risque vasculaire, mais aussi d’intervenir sur une série de facteurs dès le début de la vie : les risques d’atteintes cérébrales in utero, la pauvreté durant l’enfance et ses conséquences (comme une alimentation inappropriée), une scolarité limitée, un style de vie à risque, un métier dangereux, un stress chronique, etc. On voit là une démarche très similaire à celle défendue dans le livre « Le mythe de la maladie d’Alzheimer ».

Enfin, les auteurs rappellent que les personnes âgées qui éviteront une mort précoce auront inévitablement un risque accru de présenter un vieillissement cérébral problématique à mesure qu’ils avancent en âge : ainsi, alors que 6% des personnes qui meurent entre 50 ans et la fin de la soixantaine le feront en ayant une « démence », ce sera le cas pour 58% des personnes qui meurent à 95 ans. Pour ces personnes, il s’agit de maximiser les années de vie de qualité en différant l’installation d’un vieillissement cérébral/cognitif problématique vers l’âge du décès.

Cela se prépare aussi tout au long de la vie, en particulier via la scolarité chez l’enfant, l’apprentissage et une vie mentale riche toute la vie durant (conduisant ainsi à une réserve cognitive/cérébrale).

Nous ajouterions que l’engagement social et le fait de donner un sens à sa vie constituent également un facteur essentiel et qu’il importe aussi de mettre en place des structures d’hébergement centrées sur la personne et sa qualité de vie, y compris pour les personne en fin de vie et présentant d’importants problèmes cognitifs.  

Fotuhi, M., Hachinski, V., & Whitehouse, P. (2009). Changing perspectives regarding late-life dementia. Nature Reviews Neurology, 5, 649-658.

Richards, M., & Brayne, C.  (2010). Alzheimer’s disease: What do we mean by Alzheimer’s disease ? British Medical Journal, à paraître.

Schneider, J.A., & Bennett, D.A. (2010). Where vascular meets neurodegenerative disease. Stroke, 41 (suppl 1), S144-S146.